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Raconté du point de vue de son héros, Malcolm offre un regard à la fois réaliste et humoristique sur les relations familiales et n'hésite pas à caricaturer la société américaine afin d'en dénoncer les clichés.
Comédie inventive et originale, Malcolm nous plonge dans le quotidien mouvementé et périlleux d'un adolescent (Frankie Muniz) alors qu'il tente d'appréhender au mieux les changements qui s'opèrent dans sa vie. Entre une maladresse accentuée avec les filles, les nombreux ennuis dans lesquels il s'engouffre avec ses frères et un job miteux dans un drugstore, la vie de Malcolm n'est pas de tout repos.
Malcolm a beau avoir un QI plus élevé que la normale, il n'arrive pas à cerner le sexe opposé, et encore moins sa famille dysfonctionnelle. Sa mère, Lois (Jane Kaczmarek), caractérisée par son franc-parler et ses opinions arrêtées, réussit à mener toute sa petite famille à la baguette malgré le comportement agité de ses fils. Hal (Bryan Cranston), son père, est un grand enfant qui fuit les responsabilités et qui créé parfois plus de dégâts que ses cinq enfants réunis.
Viennent ensuite les frères de Malcolm : Reese (Justin Berfield), un garçon turbulent qui ne brille pas par son intelligence et enchaîne les bêtises ; Francis (Christopher Masterson), l'aîné des garçons et frère favori de Malcolm, parti du cocon familial et prêt à tout pour ne pas y revenir ; Dewey (Erik Per Sullivan), un enfant très futé profitant de son statut de chouchou pour se tirer de situations délicates ; et enfin Jamie, petit dernier et bouc émissaire de la famille.
